Формально никаких ограничений нет — на сегодняшний день в ИМП Дибуфелона противопоказания касаются только непосредственно периода беременности и грудного вскармливания, в особых указаниях также отсутствует информация о необходимости отменять препарат при планировании беременности.

Опыт применения Дибуфелона у людей пока небольшой — нет возможности оценить отдаленные последствия приема, в том числе влияние на развитие и ход беременности; информация об участницах исследования III фазы, у которых беременность развилась после исследования отсутствует.

В доклинических исследованиях при многократном введении фенозановой кислоты крысам в высшей терапевтической дозе (ВТД) (соответствует максимальной суточной дозе Дибуфелона, прописанной в ИМП — 800 мг/сут) нарушений функции репродуктивной системы у инфантильных и половозрелых крыс обоего пола не выявлено.

При введении 2,5 ВТД — 5 ВТД — отмечалось угнетающее действие на гипофиз-гонадную систему инфантильных и половозрелых крыс обоего пола.

Информация о гендерных различиях эффективности Дибуфелона при эпилепсии отсутствует.

Согласно ИМП Дибуфелон® показан пациентам в составе комплексной терапии парциальной эпилепсии (фокальных форм, согласно другой современной классификации) с вторичной генерализацией и без.

Исследований эффективности и безопасности применения Дибуфелона у пациентов с первично-генерализованными приступами не проводилось.

Подписание пациентом информированного согласия скорее относится к вопросам безопасности врача, а не минимизации возможных рисков для пациента.

Наличие в ИМП Дибуфелона противопоказания к применению при выраженных нарушениях функции печени и указания на необходимость контролировать функциональное состояние печени является мерой минимизации возможных рисков и обусловлено следующими моментами:

• данные полученные в ходе исследования хронической токсичности у крыс — введение фенозановой кислоты в течение 120 дней в дозе, почти в 40 раз превышающей максимальную суточную дозу для взрослого человека привело к увеличению печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы;
• отсутствие надлежащих исследований у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, в том числе и информации по допустимым значениям печеночных трансаминаз;
• Дибуфелон® назначается в комплексной терапии в комбинации базовыми ПЭП, в том числе и с установленным негативным влиянием на функциональное состояние печени.

Показатели для контроля: общий билирубин, АСТ, АЛТ (показатели, которые контролировались в КИ II-III фазы), а также ЩФ, ГГТП, протромбиновый индекс.

В первую очередь оценивается АЛТ и АСТ и их соотношение (АСТ к АЛТ), которое снижается при выраженных поражениях печени.
К участию в исследовании III фазы допускались пациенты со стабильно повышенным уровнем печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), обусловленным параллельным приемом лекарственных препаратов, но не более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы.
В ходе КИ II-III фазы нарушений со стороны печени и лабораторных показателей выявлено не было.

В отношении миастении никаких предпосылок во время доклинических исследований обнаружено не было.

При составлении протокола КИ III фазы был заложен перечень противопоказаний на основании противопоказаний и перечня нежелательных реакций, характерных для препаратов данной фармакотерапевтической группы (на 2009 год это «Противосудорожные средства с ноотропным эффектом»): атаксия, тремор, конвульсии, нарушение дыхания, тахикардия, миастения, лейкопения, анемия, нарушение функции печени и др.

В КИ III фазы ЭЭГ использовалось только как метод оценки безопасности, отсутствия отрицательной динамики на фоне проводимой терапии.

Данные рекомендации являются мерой минимизации возможных рисков и включены в раздел ИМП препарата Дибуфелон® «Влияние на управление транспортом и работе с механизмами» в связи с зарегистрированными в ходе клинических исследований I-III фазы единичными случаями сонливости на фоне приема Дибуфелона.

Cочетание ноотропных свойств и сонливости в качестве возможной нежелательной реакции - достаточно распространенное явление среди ноотропных препаратов (например, пирацетам и фенибут); в таких случаях имеет значение соотношение польза-риск.

КИ III фазы. Всего было зарегистрировано 57 нежелательных явлений (НЯ) различной степени тяжести, в том числе — одно серьезное нежелательное явление (СНЯ).

Для зарегистрированного СНЯ (продолженный рост астроцитомы) связь с приемом препарата по классификации ВОЗ — «сомнительная».

Пациентов, выбывших из исследования:

• в связи со СНЯ — один человек;
• в связи с НЯ — не было.

НЯ проявлялись в виде инфекционных заболеваний и нарушений со стороны: ЦНС, иммунной системы, ЖКТ, сердца, половых органов, обмена веществ и питания, в виде травм, общих расстройств, изменения лабораторных показателей (тромбоцитопения у 1 пациента из контрольной группы). При этом наибольшее количество НЯ (72%) было зарегистрировано со стороны:

• нервной системы - 33%: головная боль, сонливость;
• инфекционных заболеваний (связь с приемом препарата во всех случаях определена ниже уровня возможной) - 25%: ОРВИ, простудное заболевание, герпес, ринит, вирусный энтероколит — связь с приемом препарата определена ниже уровня возможной;
• со стороны желудочно-кишечного тракта - 14%: тошнота, боль в эпигастрии, диарея, сухость во рту).

В 95% случаев исход был «выздоровление» или «улучшение», в оставшихся 5% случаев — «без изменений» или «нет данных». Случаев «летальный исход» и «ухудшение» не было.

Статистическое сравнение частоты нежелательных реакций после приема ЛП (связь с приемом препарата «определенная», «вероятная» или «возможная»).

• Несмотря на появление противоэпилептических препаратов (ПЭП) последних поколений, лидером врачебных назначений остаются препараты вальпроевой кислоты, на фоне приема которых могут развиваться нарушения когнитивных функций.
• ПЭП последних поколений могут оказывать негативное действия на когнитивные функции (например, лакосамид, окскарбазепин и эсликарбазепин), иприводить к нарушениям со стороны психики (эсликарбазепин, лакосамид, бриварацетам, перампанел) и вызывать другие нежелательные реакции, снижающие качество жизни пациентов с эпилепсией (тремор, нарушение координации движений и походки, выраженное головокружение).
• Достичь клинического эффекта в монотерапии ПЭП более, чем в половине случае, в не удается — в комбинациях ПЭП негативное воздействие на высшие нервные функции усиливается.
• Пациентам, принимающим препараты фенобарбитала и топиромата, Дибуфелон® может быть добавлен для усиления противосудорожного действия базовой терапии, снижения выраженности когнитивных нарушений и проявлений астении Усиление противосудорожного эффекта базовых ПЭП, в дальнейшем, возможно, позволит варьировать их дозы, со снижением риска развития дозозависимых нежелательных реакций.

Если в отношении фармакодинамических свойств фенозановой кислоты, то в доклинических исследованиях подтверждено как противосудорожное, так и противоэпилептическое действие.

• Устраняет эпилептиформную активность: снижает амплитуду, длительность и частоту эпилептических разрядов.
• По ряду показателей превосходит стандартные противоэпилептические препараты:
  
  • предупреждение развития припадков;
  • увеличение латентного периода;
  • снижение интенсивности припадков.
• Снижает частоту судорожных припадков.
• Защищает животных от кровоизлияний в мозг и, следовательно, от гибели.
• Усиливает противосудорожное действие других противоэпилептических препаратов.

Парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без.

С 18 лет. в более раннем возрасте Дибуфелон® можно будет назначать после проведения клинических исследований у детей.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• выраженные нарушения функции печени;
• миастения;
• тяжёлая дыхательная недостаточность;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного вскармливания.

Капсулы по 200 мг.

800 мг

Во время еды.

Не ограничена и определяется лечащим врачом на основании оценки эффективности и переносимости терапии пациентом.

Не рекомендуется, так как эффективность Дибуфелона в качестве монопрепарата при парциальной эпилепсии не изучалась.

В утвержденной инструкции по медицинскому применению препарата Дибуфелон® отсутствует такое противопоказание.

На основании данных клинических исследований II-III фазы тоже трудно сделать какие-либо выводы, так как в документах исследования отсутствует информация о случаях развития постприступного паралича Тодда у кого-либо из пациентов, как до участия в исследовании, так и на фоне приёма Дибуфелона.

С учетом того, что паралич Тодда является постиктальным дефектом фокальных (парциальных) приступов, можно предположить, что пациентам с эпизодами такого паралича в анамнезе Дибуфелон® показан так же, как и другим пациентам с фокальными (парциальными) припадками.

Интенсивность процессов ПОЛ в эпилептических нейронах напрямую связана с частотой приступов и психических нарушений — торможение процессов ПОЛ приводит к снижению частоты приступов и выраженности психических нарушений.

Дибуфелон® усиливает противосудорожное действие разных противоэпилептических препаратов без негативных последствий взаимодействия.

Безопасность Дибуфелона во время беременности и в период грудного вскармливания не изучалась, поэтому не рекомендуется применять Дибуфелон® во время беременности и в период грудного вскармливания.

Во время терапии Дибуфелоном следует избегать управления транспортным средством и любой другой деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как Дибуфелон® может вызывать сонливость.

Исследований фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия фенозановой кислоты с противоопухолевыми препаратами не проводилось.

В доклинических исследованиях канцерогенного потенциала (НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, Санкт-Петербург, 1996 г.) после введения в течение 24 месяцев фенозановой кислоты (крысы, мыши) было установлено, что фенозановая кислота не обладает канцерогенной активностью, а оказывает ингибирующее действие на канцерогенез:

• статистически достоверно по сравнению с контролем снижалась общая частоту и множественность опухолевого роста на 30,6% и 73,3%, фиброаденомы молочной железы — на 15,8%, аденомы гипофиза— на 17,3%, альвеолярной аденомы на 22,5%;
• у самок мышей частота опухолевого легких также была статистически достоверно меньше 22,2%.

В ходе КИ III у одного пациента из основной группы (базовые ПЭП+Дибуфелон) было зарегистрировано серьезное нежелательное явление - продолженный рост астроцитомы; связь с приемом препарата по классификации ВОЗ — «сомнительная». Других данных об опыте применения фенозановой у пациентов с неопластическими процессами нет.

Необходимо учитывать, что Дибуфелон® может усиливать угнетающее действие алкоголя на нервную систему.

Дибуфелон® — противоэпилептический препарат с прокогнитивным механизмом действия. Когнитивный дефицит в обычной неврологической практике заболеваний, кодирующихся кодами I67.0 — I67.9, и клинически проявляющихся нарушениями памяти, внимания и мышления, измеряется при помощи тестов MMSE (оценки психического статуса по краткой шкале), МоСА-тест (Монреальская шкала когнитивной оценки), тест рисования часов, Mini-Cog (скрининговый опросник для определения когнитивных нарушений) и т.д.

В исследовании «Многоцентровое рандомизированное двойное слепое в параллельных группах плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности, безопасности и переносимости препарата Дибуфелон® в качестве вспомогательной терапии у пациентов с парциальными эпилептическими приступами» первоочередной целью ставилось оценка эффективности и безопасности препарата Дибуфелон® в качестве добавления к базовой терапии ПЭП у пациентов с парциальными эпилептическими приступами, а качестве дополнительной — оценка влияния исследуемой дозы Дибуфелона® на когнитивные расстройства.

Шкала оценки лобной дисфункции (FAB) была включена, потому что при эпилепсии с преимущественным поражением лобных долей или подкорковых церебральных структур шкала MMSE могла оказаться недостаточно чувствительной в отношении имеющихся когнитивных нарушений и соответственно их динамики на фоне проводившейся терапии (что в итоге и получилось) .

В дальнейших исследованиях, в случае, если целями будет являться исследование именно прокогнитивных свойств Дибуфелона на других группах пациентов применение более широко распространенных инструментов возможно.

На данный момент такая информации в отношении фенозановой кислоты отсутствует. в ближайшее время планируется серия дополнительных доклинических исследований, направленных, в том числе и на изучение электрофизиологических механизмов реализации противосудорожного действия фенозановой кислоты с определением структурных мишеней (структуры мозга) ее действия на различных этапах формирования эпилептической системы в корковых и подкорковых образованиях мозга.

Гексагональные структуры - это вариант упаковки липидов в мембране (фазовое состояние).

Липиды как амфифильные молекулы, т.е. растворяющиеся и в воде и в органическом растворителе, обладают свойством самосборки в различные по строению и энергетическим характеристикам структуры. в зависимости от количества воды и температуры эти молекулы могут иметь ламеллярное, гексагональное и кубическое строение.

Дибуфелон® влияя на температуру плавления липидов и кривые нагревания и охлаждения, стимулирует превращение ламеллярной структуры в гексагональную, что сопровождается увеличением содержания полиморфных гексагональных структур, разрыхлением липидного бислоя, увеличению разупорядочности и толщины фосфолипидной мембраны.

Любой метаболический процесс или лекарственный препарат, которые изменяют липидный состав одного из монослоев мембраны, изменяет и ее физико-химические свойства, что свою очередь влияет на активацию ионного транспорта, фосфолипазной активности и изменение конформации трансмембранных белков.

Результаты:

• на фоне терапии базовыми ПЭП с дополнительным приемом Дибуфелона® оценка психического статуса по MMSE достоверно (р=0,030) не ухудшилась (с гарантией 95% либо осталась на том же уровне либо улучшилась - возможно увеличение балла по MMSE, но не более чем на 4%);
• с гарантией 95% можно утверждать, что прием Дибуфелона® в дополнение к базовым противоэпилептическим препаратам не оказал какого-либо негативного влияния на пациентов в части их психического статуса.

Возможные причины отсутствия выраженной динамики баллов по краткой шкале оценки психического статуса MMSE:

• в рамках КИ III фазы оценка влияния исследуемой дозы Дибуфелона® на когнитивные расстройства была дополнительной задачей, ни в критериях включения, ни в критериях невключения не прописывался необходимое для участия в КИ (или недопустимое) исходное количество баллов по шкале MMSE;
• исходно на визите 2 согласно MMSE у 12% пациентов имели место признаки деменции, а у 34% - когнитивные нарушения, норме соответствовало 54% пациентов, а фенозановая кислота оказывает влияние только на сниженные когнитивные функции (данные доклинических исследований);
• при эпилепсии с преимущественным поражением лобных долей или подкорковых церебральных структур шкала MMSE часто оказывается недостаточно чувствительной в отношении имеющихся когнитивных нарушений и соответственно их динамики на фоне проводившейся терапии.

В рамках КИ III фазы оценка влияния исследуемой дозы Дибуфелона® на когнитивные расстройства была дополнительной задачей, ни в критериях включения, ни в критериях невключения не прописывался необходимый для участия в КИ (или недопустимый) исходный уровень когнитивной сферы.

Результаты:

• На фоне терапии базовыми ПЭП+Дибуфелон® оценка лобной дисфункции по FAB достоверно улучшилась.
• Выраженность лобной дисфункции снизилась только в основной группе, а в контрольной осталась неизменной, что свидетельствует о преимуществах приема Дибуфелон® в дополнение к базовым ПЭП перед плацебо.

Оценка противосудорожного действия [1]:

1. Тест максимального электросудорожного припадка (оценка эффективности предупреждения экспериментального тонико-экстензорного припадка и гибели животных/n=30).
2. Тест антагонизма с коразолом (оценка способности предупреждать последовательно развивающиеся компоненты судорожного припадка (клонический и тонический) и гибель животных/n=30).
3. Тест антагонизма с тиосемикарбазидом (оценка влияния на латентный период судорожного припадка и гибель животных/n=30).
4. ЭЭГ-анализ противосудорожного действия (оценка влияния на первично-генерализованную эпилептиформную активность (ЭпА) /n=30.

Изучение фармакодинамичесого действия фенозановой кислоты на крысах линии Крушинского-Молодкиной (КМ). [2]:

• Исследование противоэпилептического действия (n=184).
• Изучение защитного действия на мозг (n=67).
• Изучение зависимости «время введения — эффект» (n=85).
• взаимодействия с противоэпилептическими средствами (n=68).

Выводы. Фенозановая кислота:

• устраняет эпилептиформную активность: снижает амплитуду, длительность и частоту эпилептических разрядов;
• по ряду показателей превосходит стандартные противоэпилептические препараты:
  
  • предупреждение развития припадков;
  • увеличение латентного периода;
  • снижение интенсивности припадков;
• снижает частоту судорожных припадков.
• защищает животных от кровоизлияний в мозг и, следовательно, от гибели.
• усиливает противосудорожное действие других противоэпилептических препаратов.

Доклинические исследования [1]:

• Способность к решению экстраполяционной задачи (оценка влияния препарата на рассудочную деятельность/n= 57).
• Исследование поведения в «Открытом поле» (оценка влияния препарата на эмоционально-поведенческие реакции/n=57).
• Исследование влияния на память, процесс обучения и стереотип поведения в 8-ми лучевом радиальном лабиринте/n= 57.
• Исследование влияния на показатели обучения в Т-образном лабиринте/ n=40).
• Исследование влияния на диссоциированное обучение под действием пентобарбитала /n=20.

Выводы. Фенозановая кислота оказывает влияние только на сниженные когнитивные функции и патологические поведенческие реакции, не влияя на нормальные показатели:

• повышает способность к элементарной рассудочной деятельности;
• улучшает память (в том числе оказывает действие на стерическую память);
• повышает обучаемость;
• нормализует эмоционально-поведенческие реакции (снижает тревожность, увеличивает ориентировочно-исследовательскую и двигательную активность, оптимизирует тактику поведения.

Клиническое исследование III фазы:

В рамках КИ III фазы оценка влияния исследуемой дозы Дибуфелона® на когнитивные расстройства была дополнительной задачей, ни в критериях включения, ни в критериях невключения не прописывался необходимый для участия в КИ (или недопустимый) исходный уровень когнитивной сферы. Оценка проводилась на основании следующих данных:

• динамика показателей когнитивного вызванного потенциала Р300;
• динамика баллов теста «Батарея лобной дисфункции» FAB;
• динамика баллов по краткой шкале оценки психического статуса MMSE;
• динамика баллов по опроснику «Качество жизни при эпилепсии» (QOLIE-31-P);
• динамика баллов по подшкалам тревоги и депрессии госпитальной шкалы HADS.